High-risk pathogenic phenotype predictions of non-synonymous single nucleotide polymorphisms in human heat shock transcription factor 4 gene associated with congenital cataract

doi:10.3877/cma.j.issn.2095-2007.2019.02.006

Abstract

Abstract:

Objective

The aim of this study was to systematically integrate and collect non-synonymous single nucleotide polymorphism (nsSNP) information of heat shock transcription factor 4 (HSF4) gene in single nucleotide polymorphism database and literature, and screen nsSNP loci with high risk of pathogenicity.

Methods

The nsSNP data of HSF4 gene were collected from dbSNP database, ClinVar database, HGMD database, DisGeNET database and published literature. The pathogenicity was predicted and analyzed by 6 software tools including Mutpred2, PANTHER-PSEP, PhD-SNP, PolyPhen 2.0, PROVEAN and SIFT. The high-risk pathogenic nsSNP was screened. I-Mutant 2.0, MUpro and INPS online software tools were used to compare the effects of amino acid substitution on protein stability. ConSurf, The Self-Optimized Prediction Method With Alignment (SOPMA) and Have (y)Our Protein Explained (HOPE) online software tools were used to predict the conservativeness of amino acid evolution, physicochemical properties and changes of protein structure before and after mutation.

Results

31 HSF4b high-risk pathogenic nsSNPs were obtained by searching the mentioned databases and analyzing the results of genetic mutation pathogenicity prediction software tools. Among them, 11 nsSNPs were reported to be associated with congenital cataract and 20 were newly predicted high-risk pathogenic nsSNPs. High-risk pathogenic nsSNPs could cause 25 wild-type amino acids to be replaced by 31 mutant amino acids, and 25 mutant amino acids could be predicted to lead to decline the stability of protein. The other 24 wild-type amino acids were highly evolutionary conservative sites except 39 tryptophan. Twenty sites were located in the heat shock transcription factor DNA binding domain and five in the hydrophobic repeat sequence HR-A/B and became high-risk pathogenic nsSNPs. It is predicted that the mutation of amino acids in these high-risk pathogenic sites could cause changes in the physical and chemical properties of amino acids and proteins, resulting in changes in secondary and tertiary structures of proteins and interaction effects between domains and other molecules, and thus affecting the function of proteins.

Conclusions

31 high-risk pathogenic nsSNPs of HSF4 gene were predicted and screened in this study. Among of them, 20 high-risk pathogenic nsSNPs were reported for the first time. These high-risk pathogenic nsSNPs might be important involved in the pathogenesis of congenital cataract and provide an important reference for clinical trials and theory studies.

Key words: Congenital cataract, Heat shock transcription factor 4, Non-synonymous single nucleotide polymorphism, Pathogenicity prediction, Bioinformatics

Xiaotong Yu, Zhengyu Wang, Chen Huang, Huibin Lyn, Mingzhou Zhang, Xuemin Li. High-risk pathogenic phenotype predictions of non-synonymous single nucleotide polymorphisms in human heat shock transcription factor 4 gene associated with congenital cataract[J]. Chinese Journal of Ophthalmologic Medicine(Electronic Edition), 2019, 09(02): 96-104.

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Figures/Tables 4

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单核苷酸多态性编号	突变前后碱基	突变前后氨基酸	MutPred2分值	PANTHER-PSEP		PolyPhen 2.0分值	PhD-SNP结果	PROVEAN分值	SIFT分值
单核苷酸多态性编号	突变前后碱基	突变前后氨基酸	MutPred2分值	结果	进化保守时间	PolyPhen 2.0分值	PhD-SNP结果	PROVEAN分值	SIFT分值
rs121909049^*	56C>A^*	A19D^*	0.702	1237	可能有害	0.999	致病	-5.58	0.001
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	179C>A^*	P60H^*	0.784	1628	可能有害	1	致病	-8.92	0
rs924433364	179C>T	P60L	0.759	1628	可能有害	1	致病	-9.91	0.004
	187T>C^*	F63L^*	0.844	1237	可能有害	0.998	致病	-5.61	0.001
	190A>G^*	K64E^*	0.823	1628	可能有害	0.999	致病	-3.90	0.025
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rs121909048^*	341T>C^*	L114P^*	0.926	1628	可能有害	1	致病	-6.60	0.024
rs28937573^*	355C>T^*	R119C^*	0.600	1628	可能有害	1	致病	-7.70	0
rs1174819731	488A>C	Q163P	0.742	455	可能有害	0.996	致病	-3.63	0.001
rs773762218	508G>A	E170K	0.784	750	可能有害	0.997	致病	-4.00	0.001
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	521T>C^*	L174P^*	0.916	1237	可能有害	0.999	致病	-6.99	0
rs377009893	523C>G	R175G	0.668	1237	可能有害	0.997	致病	-6.85	0.001
CM053286^*	524G>C^*	R175P^*	0.804	1237	可能有害	0.999	致病	-6.82	0.001

单核苷酸多态性编号	突变前后碱基	突变前后氨基酸	MutPred2分值	PANTHER-PSEP		PolyPhen 2.0分值	PhD-SNP结果	PROVEAN分值	SIFT分值
单核苷酸多态性编号	突变前后碱基	突变前后氨基酸	MutPred2分值	结果	进化保守时间	PolyPhen 2.0分值	PhD-SNP结果	PROVEAN分值	SIFT分值
rs121909049^*	56C>A^*	A19D^*	0.702	1237	可能有害	0.999	致病	-5.58	0.001
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突变前后氨基酸	结构域	氨基酸保守性评估	带对齐的自优化预测二级结构	氨基酸大小改变	电荷改变	疏水性改变	总体影响
A19D^*	DBD	9	α螺旋	W>M	中性→负	降低	干扰DNA结合；破坏α螺旋；导致残基间排斥、蛋白质表面与其他分子疏水相互作用丧失
K23N^*	DBD	9	α螺旋	W<M	正→中性		干扰DNA结合
D30V	DBD	9	随机卷曲	W<M	负→中性	增高	干扰与DNA、分子、金属离子结合；影响氢键形成
P31L	DBD	8	β转角	W>M			干扰DNA结合；位于蛋白质表面，干扰与其他分子、蛋白质其他部分相互作用
L36P	DBD	8	延伸链	W<M			干扰DNA结合，导致蛋白质核心区空隙
W39R	DBD	6	延伸链	W<M	中性→正	降低	干扰DNA结合；导致残基间排斥、蛋白质表面与其他分子疏水相互作用丧失
W39L	DBD	6	延伸链	W<M			干扰DNA结合
G43R	DBD	8	β转角	W>M	中性→正	降低	干扰DNA结合；导致残基间排斥，位于蛋白质表面，干扰与其他分子、蛋白质其他部分相互作用；破坏扭转角，影响蛋白质骨架局部结构
G43E	DBD	8	β转角	W>M	中性→负	降低	干扰DNA结合，导致残基间排斥，位于蛋白质表面，干扰与其他分子、蛋白质其他部分相互作用；破坏扭转角，影响蛋白质骨架的局部结构
R53C	DBD	9	α螺旋	W<M	正→中性	增高	干扰盐桥结构形成，失去与其他分子相互作用，失去外部互动，改变疏水性
P60H^*	DBD	9	α螺旋	W>M		降低	破坏蛋白质核心结构，导致核心区疏水相互作用丧失
P60L	DBD	9	α螺旋	W>M			破坏蛋白质核心结构
F63L^*	DBD	9	随机卷曲	W<M			导致蛋白质核心区空隙
K64E^*	DBD	9	随机卷曲	W<M	正→负		导致残基间排斥；导致蛋白质核心区空隙
R73H^*	DBD	9	α螺旋	W<M	正→中性		干扰盐桥结构形成，导致失去与其他分子相互作用，失去外部互动
R73L^*	DBD	9	α螺旋	W<M	正→中性	增高	干扰盐桥结构形成，导致失去与其他分子相互作用，失去外部互动
M77I	DBD	9	α螺旋	W<M			失去外部互动
G79S	DBD	9	β转角	W>M			位于蛋白质表面，干扰与DNA等其他分子、蛋白质其他部分相互作用；破坏扭转角，影响蛋白质骨架局部结构
G79D	DBD	9	β转角	W>M	中性→负	降低	导致残基间排斥；位于蛋白质表面，干扰与DNA等其他分子、蛋白质其他部分相互作用；破坏扭转角，影响蛋白质骨架局部结构
F80L	DBD	9	随机卷曲	W<M			失去外部互动
E87K	DBD	9	随机卷曲	W>M	负→正		导致蛋白质核心残基间的排斥，改变蛋白质核心结构；破坏氢键、盐桥结构形成
G90D	DBD	9	随机卷曲	W>M	中性→负	降低	导致残基间排斥；位于蛋白质表面，干扰与其他分子、蛋白质其他部分相互作用；破坏扭转角，影响蛋白质骨架的局部结构
E100K	DBD	9	延伸链	W>M	负→正		破坏氢键、盐桥结构形成；位于蛋白质表面，干扰与其他分子、蛋白质其他部分相互作用
L114P^*	DBD	9	α螺旋	W<M			失去外部互动，破坏α螺旋结构
R119C^*	DBD	9	α螺旋	W<M	正→中性	增高	破坏盐桥结构形成；干扰与其他分子相互作用，失去外部互动
Q163P	HR-A/B	9	α螺旋	W<M		增高	导致丧失相互作用、氢键丢失和/或干扰正确折叠
E170K	HR-A/B	9	α螺旋	W>M	负→正		引起与蛋白质或配体中其他残基的排斥，和其他残基间的撞击
V171G	HR-A/B	9	α螺旋	W<M	降低		导致丧失蛋白质表面或核心的疏水相互作用
L174P^*	HR-A/B	9	α螺旋	W<M			导致丧失分子间相互作用
R175G	HR-A/B	9	α螺旋	W<M	正→中性	增高	导致丧失与其他分子或残基相互作用、氢键丢失和/或干扰正确折叠
R175P^*	HR-A/B	9	α螺旋	W<M	正→中性	增高	导致丧失与其他分子或残基相互作用、氢键丢失和/或干扰正确折叠

突变前后氨基酸	结构域	氨基酸保守性评估	带对齐的自优化预测二级结构	氨基酸大小改变	电荷改变	疏水性改变	总体影响
A19D^*	DBD	9	α螺旋	W>M	中性→负	降低	干扰DNA结合；破坏α螺旋；导致残基间排斥、蛋白质表面与其他分子疏水相互作用丧失
K23N^*	DBD	9	α螺旋	W<M	正→中性		干扰DNA结合
D30V	DBD	9	随机卷曲	W<M	负→中性	增高	干扰与DNA、分子、金属离子结合；影响氢键形成
P31L	DBD	8	β转角	W>M			干扰DNA结合；位于蛋白质表面，干扰与其他分子、蛋白质其他部分相互作用
L36P	DBD	8	延伸链	W<M			干扰DNA结合，导致蛋白质核心区空隙
W39R	DBD	6	延伸链	W<M	中性→正	降低	干扰DNA结合；导致残基间排斥、蛋白质表面与其他分子疏水相互作用丧失
W39L	DBD	6	延伸链	W<M			干扰DNA结合
G43R	DBD	8	β转角	W>M	中性→正	降低	干扰DNA结合；导致残基间排斥，位于蛋白质表面，干扰与其他分子、蛋白质其他部分相互作用；破坏扭转角，影响蛋白质骨架局部结构
G43E	DBD	8	β转角	W>M	中性→负	降低	干扰DNA结合，导致残基间排斥，位于蛋白质表面，干扰与其他分子、蛋白质其他部分相互作用；破坏扭转角，影响蛋白质骨架的局部结构
R53C	DBD	9	α螺旋	W<M	正→中性	增高	干扰盐桥结构形成，失去与其他分子相互作用，失去外部互动，改变疏水性
P60H^*	DBD	9	α螺旋	W>M		降低	破坏蛋白质核心结构，导致核心区疏水相互作用丧失
P60L	DBD	9	α螺旋	W>M			破坏蛋白质核心结构
F63L^*	DBD	9	随机卷曲	W<M			导致蛋白质核心区空隙
K64E^*	DBD	9	随机卷曲	W<M	正→负		导致残基间排斥；导致蛋白质核心区空隙
R73H^*	DBD	9	α螺旋	W<M	正→中性		干扰盐桥结构形成，导致失去与其他分子相互作用，失去外部互动
R73L^*	DBD	9	α螺旋	W<M	正→中性	增高	干扰盐桥结构形成，导致失去与其他分子相互作用，失去外部互动
M77I	DBD	9	α螺旋	W<M			失去外部互动
G79S	DBD	9	β转角	W>M			位于蛋白质表面，干扰与DNA等其他分子、蛋白质其他部分相互作用；破坏扭转角，影响蛋白质骨架局部结构
G79D	DBD	9	β转角	W>M	中性→负	降低	导致残基间排斥；位于蛋白质表面，干扰与DNA等其他分子、蛋白质其他部分相互作用；破坏扭转角，影响蛋白质骨架局部结构
F80L	DBD	9	随机卷曲	W<M			失去外部互动
E87K	DBD	9	随机卷曲	W>M	负→正		导致蛋白质核心残基间的排斥，改变蛋白质核心结构；破坏氢键、盐桥结构形成
G90D	DBD	9	随机卷曲	W>M	中性→负	降低	导致残基间排斥；位于蛋白质表面，干扰与其他分子、蛋白质其他部分相互作用；破坏扭转角，影响蛋白质骨架的局部结构
E100K	DBD	9	延伸链	W>M	负→正		破坏氢键、盐桥结构形成；位于蛋白质表面，干扰与其他分子、蛋白质其他部分相互作用
L114P^*	DBD	9	α螺旋	W<M			失去外部互动，破坏α螺旋结构
R119C^*	DBD	9	α螺旋	W<M	正→中性	增高	破坏盐桥结构形成；干扰与其他分子相互作用，失去外部互动
Q163P	HR-A/B	9	α螺旋	W<M		增高	导致丧失相互作用、氢键丢失和/或干扰正确折叠
E170K	HR-A/B	9	α螺旋	W>M	负→正		引起与蛋白质或配体中其他残基的排斥，和其他残基间的撞击
V171G	HR-A/B	9	α螺旋	W<M	降低		导致丧失蛋白质表面或核心的疏水相互作用
L174P^*	HR-A/B	9	α螺旋	W<M			导致丧失分子间相互作用
R175G	HR-A/B	9	α螺旋	W<M	正→中性	增高	导致丧失与其他分子或残基相互作用、氢键丢失和/或干扰正确折叠
R175P^*	HR-A/B	9	α螺旋	W<M	正→中性	增高	导致丧失与其他分子或残基相互作用、氢键丢失和/或干扰正确折叠

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