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中华眼科医学杂志(电子版)

中华眼科医学杂志(电子版) ›› 2019, Vol. 09 ›› Issue (02) : 96 -104. doi: 10.3877/cma.j.issn.2095-2007.2019.02.006

论著

先天性白内障相关基因热休克转录因子4非同义单核苷酸多态性高危致病表型的预测研究
禹晓童1, 王震宇2, 黄琛3, 吕会斌2, 张明洲2, 李学民2,†(), 敖明昕2   
  1. 1. 100191　北京大学第三医院中心实验室
    2. 100191　北京大学第三医院眼科
    3. 100191　北京大学第三医院中心实验室；100191　北京大学第三医院眼科
  • 收稿日期:2019-01-31 出版日期:2019-04-28
  • 通信作者: 李学民
  • 基金资助:
    国家科技重大专项基金(2018ZX10101004); 北京大学第三医院种子基金(Y84496-01)

High-risk pathogenic phenotype predictions of non-synonymous single nucleotide polymorphisms in human heat shock transcription factor 4 gene associated with congenital cataract

Xiaotong Yu1, Zhengyu Wang2, Chen Huang3, Huibin Lyn2, Mingzhou Zhang2, Xuemin Li2,†()   

  1. 1. Medical Research Center, Peking University Third Hospital, Beijing 100191, China
    2. Department of Ophthalmology, Peking University Third Hospital, Beijing 100191, China
    3. Medical Research Center, Peking University Third Hospital, Beijing 100191, China; Department of Ophthalmology, Peking University Third Hospital, Beijing 100191, China
  • Received:2019-01-31 Published:2019-04-28
  • Corresponding author: Xuemin Li
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引用本文：

禹晓童, 王震宇, 黄琛, 吕会斌, 张明洲, 李学民, 敖明昕. 先天性白内障相关基因热休克转录因子4非同义单核苷酸多态性高危致病表型的预测研究[J]. 中华眼科医学杂志(电子版), 2019, 09(02): 96-104.

Xiaotong Yu, Zhengyu Wang, Chen Huang, Huibin Lyn, Mingzhou Zhang, Xuemin Li. High-risk pathogenic phenotype predictions of non-synonymous single nucleotide polymorphisms in human heat shock transcription factor 4 gene associated with congenital cataract[J]. Chinese Journal of Ophthalmologic Medicine(Electronic Edition), 2019, 09(02): 96-104.

目的

系统整合、收集单核苷酸多态性数据库和文献中热休克转录因子4(HSF4)基因非同义单核苷酸多态性(nsSNP)的信息，筛选具有高危致病的nsSNP位点。

方法

从单核苷酸多态性数据库、临床变异数据库、人类基因突变数据库、疾病基因网络数据库和已发表文献中，收集整理HSF4基因的nsSNP数据。利用6款突变预测软件，进行致病性预测分析，筛选高危致病nsSNP位点。应用I-变异2.0在线软件、突变所致蛋白质稳定性改变预测软件和非同义突变对蛋白质稳定性的影响软件比较氨基酸替换对蛋白质稳定性的影响，利用氨基酸保守性评估在线软件、带对齐的自优化预测在线软件和蛋白释意软件对nsSNP位点中氨基酸进化保守性、理化性质和突变前后的蛋白结构改变进行预测分析。

结果

通过以上数据库检索以及基因突变致病性预测软件分析，共获得31个HSF4b(HSF4基因选择性剪切形成的一种亚型)高危致病nsSNP位点。其中，11个nsSNP位点已在文献中报道，并指出与先天性白内障相关；20个nsSNP位点为本研究预测的高危致病性位点。高危致病nsSNP位点可导致25个野生型氨基酸位点被31个突变型氨基酸替换，替换的突变型氨基酸中预测有25个可能导致蛋白质稳定性下降。除了39位色氨酸外，其余24个野生型氨基酸均为高度进化保守性位点。20个位于热休克转录因子脱氧核糖核酸结合域，5个位于疏水重复序列，而成为高危致病nsSNP位点。本研究预测发现这些高危致病性位点氨基酸突变后均可导致氨基酸和蛋白质的理化性质改变，导致蛋白质二级和三级结构改变、结构域与其他分子之间相互作用的改变，进而影响蛋白功能。

结论

本研究预测筛选获得的31个HSF4b基因高危致病nsSNP位点，其中20个为首次报道。推测这些高危致病nsSNP位点可能是参与先天性白内障发病的重要位点，将为临床及理论研究提供重要的参考基础。

关键词: 先天性白内障, 热休克转录因子4, 非同义单核苷酸多态性, 致病性预测, 生物信息学
Objective

The aim of this study was to systematically integrate and collect non-synonymous single nucleotide polymorphism (nsSNP) information of heat shock transcription factor 4 (HSF4) gene in single nucleotide polymorphism database and literature, and screen nsSNP loci with high risk of pathogenicity.

Methods

The nsSNP data of HSF4 gene were collected from dbSNP database, ClinVar database, HGMD database, DisGeNET database and published literature. The pathogenicity was predicted and analyzed by 6 software tools including Mutpred2, PANTHER-PSEP, PhD-SNP, PolyPhen 2.0, PROVEAN and SIFT. The high-risk pathogenic nsSNP was screened. I-Mutant 2.0, MUpro and INPS online software tools were used to compare the effects of amino acid substitution on protein stability. ConSurf, The Self-Optimized Prediction Method With Alignment (SOPMA) and Have (y)Our Protein Explained (HOPE) online software tools were used to predict the conservativeness of amino acid evolution, physicochemical properties and changes of protein structure before and after mutation.

Results

31 HSF4b high-risk pathogenic nsSNPs were obtained by searching the mentioned databases and analyzing the results of genetic mutation pathogenicity prediction software tools. Among them, 11 nsSNPs were reported to be associated with congenital cataract and 20 were newly predicted high-risk pathogenic nsSNPs. High-risk pathogenic nsSNPs could cause 25 wild-type amino acids to be replaced by 31 mutant amino acids, and 25 mutant amino acids could be predicted to lead to decline the stability of protein. The other 24 wild-type amino acids were highly evolutionary conservative sites except 39 tryptophan. Twenty sites were located in the heat shock transcription factor DNA binding domain and five in the hydrophobic repeat sequence HR-A/B and became high-risk pathogenic nsSNPs. It is predicted that the mutation of amino acids in these high-risk pathogenic sites could cause changes in the physical and chemical properties of amino acids and proteins, resulting in changes in secondary and tertiary structures of proteins and interaction effects between domains and other molecules, and thus affecting the function of proteins.

Conclusions

31 high-risk pathogenic nsSNPs of HSF4 gene were predicted and screened in this study. Among of them, 20 high-risk pathogenic nsSNPs were reported for the first time. These high-risk pathogenic nsSNPs might be important involved in the pathogenesis of congenital cataract and provide an important reference for clinical trials and theory studies.

Key words: Congenital cataract, Heat shock transcription factor 4, Non-synonymous single nucleotide polymorphism, Pathogenicity prediction, Bioinformatics
表1 6款软件均预测为致病或有害的HSF4b高危致病性nsSNP位点
单核苷酸多态性编号 突变前后碱基 突变前后氨基酸 MutPred2分值 PANTHER-PSEP PolyPhen 2.0分值 PhD-SNP结果 PROVEAN分值 SIFT分值
结果 进化保守时间
rs121909049* 56C>A* A19D* 0.702 1237 可能有害 0.999 致病 -5.58 0.001
CM143869* 69G>T* K23N* 0.745 1628 可能有害 1 致病 -4.70 0.003
rs958546814 89A>T D30V 0.908 1368 可能有害 1 致病 -7.95 0.010
rs1310897175 92C>T P31L 0.572 1628 可能有害 1 致病 -7.08 0.001
rs763312370 107T>C L36P 0.935 750 可能有害 1 致病 -6.27 0.007
rs1329178514 115T>C W39R 0.931 1628 可能有害 1 致病 -13.40 0.001
rs752164894 116G>T W39L 0.874 1628 可能有害 0.999 致病 -12.46 0
rs536369151 127G>A
127G>C		 G43R 0.822 1628 可能有害 1 致病 -7.88 0
rs1157700903 128G>A G43E 0.842 1628 可能有害 1 致病 -7.89 0
rs184475114 157C>A R53C 0.521 750 可能有害 1 致病 -6.47 0.001
  179C>A* P60H* 0.784 1628 可能有害 1 致病 -8.92 0
rs924433364 179C>T P60L 0.759 1628 可能有害 1 致病 -9.91 0.004
  187T>C* F63L* 0.844 1237 可能有害 0.998 致病 -5.61 0.001
  190A>G* K64E* 0.823 1628 可能有害 0.999 致病 -3.90 0.025
CM062776* 218G>A* R73H* 0.804 1628 可能有害 1 致病 -4.94 0
  218G>T* R73L* 0.880 1628 可能有害 0.998 致病 6.97 0
rs781119313 231G>T M77I 0.726 1500 可能有害 0.897 致病 -3.97 0.005
rs778378816 235G>A G79S 0.623 1628 可能有害 1 致病 -5.77 0.015
rs1449353475 236G>A G79D 0.775 1628 可能有害 1 致病 -6.73 0.002
rs1192331346 238T>C F80L 0.671 1628 可能有害 0.513 致病 -5.75 0.002
rs367654370 259G>A E87K 0.782 456 可能有害 0.933 致病 -3.41 0.004
rs771474613 269G>C G90D 0.505 1036 可能有害 1 致病 -4.83 0.001
rs764362583 298G>A E100K 0.865 750 可能有害 1 致病 -3.85 0.001
rs121909048* 341T>C* L114P* 0.926 1628 可能有害 1 致病 -6.60 0.024
rs28937573* 355C>T* R119C* 0.600 1628 可能有害 1 致病 -7.70 0
rs1174819731 488A>C Q163P 0.742 455 可能有害 0.996 致病 -3.63 0.001
rs773762218 508G>A E170K 0.784 750 可能有害 0.997 致病 -4.00 0.001
rs201403716 512T>G V171G 0.650 456 可能有害 0.857 致病 -6.92 0
  521T>C* L174P* 0.916 1237 可能有害 0.999 致病 -6.99 0
rs377009893 523C>G R175G 0.668 1237 可能有害 0.997 致病 -6.85 0.001
CM053286* 524G>C* R175P* 0.804 1237 可能有害 0.999 致病 -6.82 0.001
图1 I-变异2.0在线软件、突变所致蛋白质稳定性改变预测软件和非同义突变对蛋白质稳定性的影响软件软件预测的非同义单核苷酸多态性位点导致蛋白质自由能的改变柱状图　3款软件对非同义单核苷酸多态性导致的蛋白质自由能改变进行计算，其中加粗字体表示高危型致病非同义单核苷酸多态性位点。红色字体表示已有文献报道的非同义单核苷酸多态性位点
图2 热休克转录因子4基因高危致病非同义单核苷酸多态性位点结构域、进化保守性和蛋白结构的分析图　A图示热休克转录因子4基因高危致病非同义单核苷酸多态性位点在热休克转录因子4蛋白结构域中的分布情况。红色字体表示已有文献报道的非同义单核苷酸多态性位点；B图示氨基酸保守性评估软件对热休克转录因子4蛋白氨基酸进化保守性的预测结果。黑色方框表示热休克转录因子4基因高危致病非同义单核苷酸多态性位点野生型氨基酸；C图示带对齐的自优化预测在线软件对热休克转录因子4蛋白二级结构的预测结果。黑色方框表示热休克转录因子4基因高危致病nsSNP位点野生型氨基酸
表2 　HSF4b高危致病性nsSNP位点的进化保守性分析和蛋白质结构的预测结果
突变前后氨基酸 结构域 氨基酸保守性评估 带对齐的自优化预测二级结构 氨基酸大小改变 电荷改变 疏水性改变 总体影响
A19D* DBD 9 α螺旋 W>M 中性→负 降低 干扰DNA结合；破坏α螺旋；导致残基间排斥、蛋白质表面与其他分子疏水相互作用丧失
K23N* DBD 9 α螺旋 W<M 正→中性   干扰DNA结合
D30V DBD 9 随机卷曲 W<M 负→中性 增高 干扰与DNA、分子、金属离子结合；影响氢键形成
P31L DBD 8 β转角 W>M     干扰DNA结合；位于蛋白质表面，干扰与其他分子、蛋白质其他部分相互作用
L36P DBD 8 延伸链 W<M     干扰DNA结合，导致蛋白质核心区空隙
W39R DBD 6 延伸链 W<M 中性→正 降低 干扰DNA结合；导致残基间排斥、蛋白质表面与其他分子疏水相互作用丧失
W39L DBD 6 延伸链 W<M     干扰DNA结合
G43R DBD 8 β转角 W>M 中性→正 降低 干扰DNA结合；导致残基间排斥，位于蛋白质表面，干扰与其他分子、蛋白质其他部分相互作用；破坏扭转角，影响蛋白质骨架局部结构
G43E DBD 8 β转角 W>M 中性→负 降低 干扰DNA结合，导致残基间排斥，位于蛋白质表面，干扰与其他分子、蛋白质其他部分相互作用；破坏扭转角，影响蛋白质骨架的局部结构
R53C DBD 9 α螺旋 W<M 正→中性 增高 干扰盐桥结构形成，失去与其他分子相互作用，失去外部互动，改变疏水性
P60H* DBD 9 α螺旋 W>M   降低 破坏蛋白质核心结构，导致核心区疏水相互作用丧失
P60L DBD 9 α螺旋 W>M     破坏蛋白质核心结构
F63L* DBD 9 随机卷曲 W<M     导致蛋白质核心区空隙
K64E* DBD 9 随机卷曲 W<M 正→负   导致残基间排斥；导致蛋白质核心区空隙
R73H* DBD 9 α螺旋 W<M 正→中性   干扰盐桥结构形成，导致失去与其他分子相互作用，失去外部互动
R73L* DBD 9 α螺旋 W<M 正→中性 增高 干扰盐桥结构形成，导致失去与其他分子相互作用，失去外部互动
M77I DBD 9 α螺旋 W<M     失去外部互动
G79S DBD 9 β转角 W>M     位于蛋白质表面，干扰与DNA等其他分子、蛋白质其他部分相互作用；破坏扭转角，影响蛋白质骨架局部结构
G79D DBD 9 β转角 W>M 中性→负 降低 导致残基间排斥；位于蛋白质表面，干扰与DNA等其他分子、蛋白质其他部分相互作用；破坏扭转角，影响蛋白质骨架局部结构
F80L DBD 9 随机卷曲 W<M     失去外部互动
E87K DBD 9 随机卷曲 W>M 负→正   导致蛋白质核心残基间的排斥，改变蛋白质核心结构；破坏氢键、盐桥结构形成
G90D DBD 9 随机卷曲 W>M 中性→负 降低 导致残基间排斥；位于蛋白质表面，干扰与其他分子、蛋白质其他部分相互作用；破坏扭转角，影响蛋白质骨架的局部结构
E100K DBD 9 延伸链 W>M 负→正   破坏氢键、盐桥结构形成；位于蛋白质表面，干扰与其他分子、蛋白质其他部分相互作用
L114P* DBD 9 α螺旋 W<M     失去外部互动，破坏α螺旋结构
R119C* DBD 9 α螺旋 W<M 正→中性 增高 破坏盐桥结构形成；干扰与其他分子相互作用，失去外部互动
Q163P HR-A/B 9 α螺旋 W<M   增高 导致丧失相互作用、氢键丢失和/或干扰正确折叠
E170K HR-A/B 9 α螺旋 W>M 负→正   引起与蛋白质或配体中其他残基的排斥，和其他残基间的撞击
V171G HR-A/B 9 α螺旋 W<M 降低   导致丧失蛋白质表面或核心的疏水相互作用
L174P* HR-A/B 9 α螺旋 W<M     导致丧失分子间相互作用
R175G HR-A/B 9 α螺旋 W<M 正→中性 增高 导致丧失与其他分子或残基相互作用、氢键丢失和/或干扰正确折叠
R175P* HR-A/B 9 α螺旋 W<M 正→中性 增高 导致丧失与其他分子或残基相互作用、氢键丢失和/或干扰正确折叠
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